Oliveira A. DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft : Charakterisierung und Reversibilität von kognitiven Defiziten in einem Mausmodell des Tatton-Brown-Rahman-Syndroms. 01/2023.
Das Tatton-Brown-Rahman-Syndrom (TBRS) ist eine seltene genetisch bedingte neurologische Entwicklungsstörung, die durch Hochwuchs, ein ausgeprägtes Gesichtsaussehen und geistige Behinderung gekennzeichnet ist. TBRS wird durch Varianten im DNMT3A-Gen verursacht, die durch De- novo-Mutationen des Gens entstehen. Es gibt keine Heilung für TBRS, und die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu lindern. Kürzlich haben mehrere Studien an Tiermodellen für neurologische Entwicklungskrankheiten gezeigt, dass der Ersatz des funktionsgestörten Gens oder die gezielte Beeinflussung der genbezogenen Signalübertragung in späteren Entwicklungsstadien die kognitiven Defizite bei erwachsenen Mäusen wiederherstellt. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass die mit diesen Störungen in Verbindung gebrachten Gene während des gesamten Lebens kontinuierlich für Lernen und Gedächtnis benötigt werden. Dies deutet darauf hin, dass in solchen Fällen ein Genersatz im reifen Gehirn zumindest einige Krankheitsphänotypen, wie z. B. die kognitiven Fähigkeiten, wiederherstellt. Unsere veröffentlichten und unveröffentlichten Ergebnisse haben gezeigt, dass die für Dnmt3a kodierten Enzyme Dnmt3a1 und Dnmt3a2 im erwachsenen Hippocampus eine Rolle bei der Gedächtnisbildung spielen. Daher ist es denkbar, dass die Wiederherstellung der Dnmt3a-Funktion bei TBRS-Mäusen im Erwachsenenalter die kognitiven Defizite bessert. Diese Hypothese soll in dem vorliegenden Vorschlag untersucht werden. Dies wird durch zwei Hauptforschungsrichtungen erreicht. Erstens werden wir die bisher unbekannten Veränderungen im Gehirn und in der neuronalen Funktion in einem kürzlich entwickelten Mausmodell für TBRS aufdecken. Wir werden das Gehirn und die morphologischen Merkmale in verschiedenen Entwicklungsstadien charakterisieren und d Leistung von Dnmt3aKO/+-Mäusen in einer Reihe von Gedächtnistests analysieren. Darüber hinaus werden wir untersuchen, ob neuronale Transkriptionsreaktionen und Aktivierungsmuster, die für die Gedächtnisbildung und -abfrage von Bedeutung sind, bei diesen Mäusen beeinträchtigt sind, und wenn ja, ob sie mit Lerndefiziten korrelieren. Zweitens werden wir das Reversibilitätspotenzial der kognitiven Defizite und der damit verbundenen zellulären Dysfunktionen im selben Modell untersuchen. Wir werden uns auf die identifizierten molekularen, zellulären und verhaltensbezogenen Defizite konzentrieren und prüfen, ob ein Genersatz im Erwachsenenalter diese Störungen wiederherstellt. Insgesamt ist dieses Forschungsprogramm dazu geeignet, unser bisher sehr begrenztes Verständnis der mechanistischen Ursachen der geistigen Behinderung bei TBRS zu erweitern. Es wird Aufschluss darüber geben, ob TBRS-ähnliche Phänotypen während der Entwicklung irreversibel festgelegt werden oder ob zumindest Lern- und Gedächtnisdefizite durch gezielte Genmanipulation reifer Neuronen behoben werden können. Diese Erkenntnisse werden den Weg für die Entwicklung von Behandlungen und Interventionen ebnen.